Актуальная Медицина

Это важно.

Мы предлагаем удобный сервис для тех, кто хочет купить – продать: земельный участок, дом, квартиру, коммерческую или элитную недвижимость в Крыму. //crimearealestat.ucoz.ru/ Перепечатка материалов разрешена только при условии прямой гиперссылки //allmedicine.ucoz.com/

Statistics

Онлайн всього: 1

Гостей: 1

Користувачів: 0

Чат

Острое воспаление: от запуска и до завершения

Причины и запуск острого воспаления
Острое воспаление может развиваться в ответ на действие самых различных экзо- и эндогенных факторов.
1. Экзогенные причины:
- разрушение тканей физическими факторами: механическая травма (порез, ушиб, вибрация и др.), облучение (ультрафиолетовое, ионизирующее), удар электрического тока, высокие и низкие температуры (ожог, обморожение)
- чужеродные вещества и объекты: твердые тела (заноза, волокна асбеста, тальк и др.), кислоты и щелочи, отравляющие вещества, иммуногенные вещества
- патогенные организмы: вирусы, бактерии, грибы, паразитические животные
2. Эндогенные причины:
- разрушение тканей: ишемический некроз, выброс эндогенных токсинов (желчные кислоты и др.), апоптоз, аутоиммунное повреждение
- кровоизлияние;
- опухолевые клетки;
- отложение солей;
- патологическая нервная импульсация;
- нарушения эндокринного баланса.

Для запуска воспалительного процесса достаточно, чтобы концентрация хотя бы одного из провоспалительных медиаторов достигла в очаге порогового уровня. В организме существует целый ряд систем, ответственных за распознавание нарушений и запуск воспалительной реакции. Наиболее изучены среди них такие:
1. Калликреин-кининовая система: запуск начинается с активации фактора Хагемана (XII фактор системы гемостаза). Воспаление развивается в ответ на повреждение тканей или контакт чужеродных тел с плазмой крови.
2. Система комплемента: запуск происходит в результате активации белков системы комплемента по классическому либо альтернативному пути. Воспаление развивается в ответ на контакт микроорганизмов с плазмой крови.
3. Интерферон (IFN): запуск происходит в результате секреции зараженной вирусом клеткой IFN-βγ. Воспаление развивается в ответ на проникновение в клетки вирусных частиц.
4. Toll-like рецепторы (TLR): реакция запускается в результате активации макрофагов и секреции ими провоспалительных медиаторов. Воспаление развивается при контакте с мембранными рецепторами макрофага (TLR и CD14) эндотоксина грамотрицательных бактерий, тейхоевых кислот, пептидогликанов и других метаболитов микроорганизмов, а также – разрушенных компонентов внеклеточного матрикса.
5. Специфический иммунитет: запуск начинается с реакции антиген-антитело или антиген-мембранный рецептор. Воспаление развивается при повторном инфицировании, когда организм уже приобрел иммунитет к данному возбудителю.

Независимо от пути запуска воспаления, дальнейшее каскадное нарастание активности иммунной системы в очаге обеспечивается дегрануляцией тучных клеток и выделением гистамина и других медиаторов, а также секрецией провоспалительных медиаторов другими лейкоцитами, эндотелиоцитами, гладкомышечными клетками. Подробнее о механизмах запуска воспалительных реакций см. [1,7,9,12,15,23,46].

"Оборонный арсенал" воспалительной реакции
Как уже упоминалось, основные цели острого воспаления – устранение патогенных организмов, расщепление разрушенных клеточных и тканевых структур, восстановление нормальной структуры ткани в очаге.
В зависимости от конкретного патогена, организм может задействовать различные элементы своего "оборонного арсенала" (рис.1). Внешние признаки тканевых эффектов воспалительной реакции были описаны римским врачом Цельсом в I в. н.э. и затем дополнены Галеном: rubor (покраснение), tumor (отек), color (повышение температуры), dolor (боль), functio laesa (нарушение функции). В современном понимании гиперемия (покраснение) и экссудация (отек) обеспечивают разбавление и вымывание причинного фактора, если он находится в поверхностных тканях. Также эти явления способствуют инфильтрации ткани лейкоцитами и проникновению в них белков плазмы крови, что обеспечивает эффективную работу клеточных и гуморальных механизмов защиты. Сопутствующий воспалению гемостаз позволяет локализовать патоген и ограничить его проникновение в системный кровоток. Повышение температуры подавляет активность многих патогенных организмов. Боль служит одним из ключевых сигналов о воспалительном процессе и запускает не только поведенческие реакции, но и центральную регуляцию воспаления.
Симбиотические бактерии, с одной стороны, сами обеспечивают колонизационную резистентность слизистых оболочек и кожи. С другой – благодаря тесному взаимодействию с клетками слизистых оболочек и MALT – модулируют и нормализуют активность иммунной системы при воспалении. Высказывается мнение, что проникающие непосредственно в воспалительный очаг симбиотические бактерии также могут способствовать его ускоренной санации и заживлению.
Метаболический взрыв – это специфический тип активности нейтрофилов, связанный с резким усилением клеточного дыхания. Энергия, получаемая в ходе такого дыхания, направляется не на синтез АТФ, а на образование активных форм кислорода: перекиси водорода, гидроксильных радикалов и др. Насыщение очага воспалительной реакции свободными радикалами считается ключевым пунктом острого воспаления: это обеспечивает уничтожение большинства известных видов патогенных бактерий. В сочетании с ионами хлора, присутствующими в межклеточной жидкости, активные формы кислорода производят также галогенирование вирусов, таким образом расширяя функциональный эффект от метаболического взрыва. Недостаточность продуктов метаболического взрыва – одна из основных причин иммунодефицитов при воспалении.
Свободные радикалы токсичны не только для проникающих в очаг патогенных организмов, но и для всех клеток в очаге. Однако в норме их действие компенсируется активностью антиоксидантных систем организма.
Помимо активных форм кислорода, нейтрофилы секретируют и другие вещества: сериновые протеазы (расщепляют белки внеклеточного матрикса и патогенов), лактоферрин и белок, связывающий витамин В12 (связывают соответственно железо и витамин В12, тем самым нарушая питание патогенов в очаге), лизоцим (нарушает структуру клеточных стенок бактерий) и ряд других белков. Секретируемые факторы выделяются также и макрофагами – в первую очередь это NO (бактериостатический эффект, один из медиаторов воспаления) и металлопротеазы (расщепляют белки внеклеточного матрикса и патогенов). Также благодаря активности фагоцитов происходит временное закисление среды в очаге воспаления, что способствует подавлению жизнедеятельности проникших в ткань патогенов.
Еще один компонент "оборонного арсенала" – белки системы комплемента. Помимо функции запуска воспаления, они обладают также по меньшей мере тремя важными функциями:
- выполняют роль медиаторов воспаления
- маркируют поверхность клеток патогенов, облегчая их распознавание фагоцитами
- формируют мембраноатакующий комплекс (МАК), который образует поры в плазматической мембране бактерий и приводит к их гибели.

Аналогично МАК действуют нормальные киллеры и эозинофилы. Однако перфорин нормальных киллеров специализирован против собственных клеток организма, пораженных вирусом либо перерожденных. Белки эозинофилов разрушают поверхность гельминтов.
К воспалительному ответу часто подключаются и клетки специфической иммунной системы: плазматические клетки секретируют иммуноглобулины, Т-киллеры благодаря мембранным рецепторам сами распознают и уничтожают патогенные организмы.

Вторым ключевым компонентом защиты при воспалении – после метаболического взрыва и секретируемых факторов – считается фагоцитоз. Секретируя продукты метаболического взрыва и обеспечивая фагоцитоз, макрофаги и нейтрофилы составляют основу воспалительной реакции. Для успешного лизиса фагоцитированных частиц и микроорганизмов макрофагам и нейтрофилам требуется поддержка Т-хелперов. Неполный фагоцитоз (без внутриклеточного лизиса патогена) может приводить к развитию прогрессирующей и не поддающейся лечению инфекции.
В случаях, когда воспаление вызвано не патогенными организмами или чужеродными веществами, а разрушением собственных тканей, система фагоцитов также играет ключевую роль в процессе. Секретируемые ферменты обеспечивают расщепление фрагментов разрушенных клеток и матрикса до меньших частиц, которые затем фагоцитируются и полностью лизируются уже внутри клетки.

При хроническом воспалении наблюдается постепенное изменение функциональной активности воспалительных клеток. Нарушается продукция свободных радикалов нейтрофилами, при сопутствующем истощении антиоксидантных систем. В результате концентрация продуктов метаболического взрыва становится недостаточной для обеспечения бактерицидного эффекта, но оксидативный стресс для клеток хозяина сохраняется. Истощаются секретируемые и лизосомальные ферменты фагоцитов, что приводит к неполному фагоцитозу и нарушению скавенджер-функции. Затяжное течение процесса при хроническом воспалении приводит к истощению также и системы комплемента, к нарушению активности клеток-киллеров и секреции иммуноглобулинов. "Оборонный арсенал" воспалительной реакции, а также проблемы его истощения при хроническом воспалении, рассматриваются также в [6,7,8,9,12,15,22,23,30,36,46].

Воспаление: сначала повреждает, затем – восстанавливает
Вследствие активности фагоцитов любая воспалительная реакция связана с разрушением тканей в очаге, однако фагоциты же играют ключевую роль в дальнейшей их регенерации. На данный момент известно, что макрофаги выделяют ростовые факторы, необходимые для регенерации слизистых оболочек, печени, нервной ткани, сердечной и скелетных мышц. В меньшей степени регуляторную роль выполняют нормальные киллеры, Т-хелперы, нейтрофилы и другие клетки. Нарушение инфильтрации очага иммунокомпетентными клетками достоверно замедляет или полностью предотвращает адекватное восстановление поврежденной ткани.
Способы восстановления ткани в очаге воспаления зависят от масштабов повреждения и описываются тремя "Р":
1. При минимальных повреждениях очаг остается в целом интактным – разрушены только белки внеклеточного матрикса. Их восстановление целиком обеспечивается секреторной активностью уже присутствующих в очаге тканеспецифичных клеток. Этот процесс называется разрешением воспаления.
2. Разрушения большего масштаба могут потребовать, помимо восстановления внеклеточных структур, также и пролиферации тканеспецифичных клеток. Это регенерация ткани.
3. При обширных повреждениях, активности тканеспецифичных клеток недостаточно, вследствие чего в очаг привлекаются эндотелиоциты, обеспечивающие ангиогенез, и фибробласты, активно синтезирующие коллаген. Вместе эти два процесса составляют репарацию: формирование грануляционной ткани, а затем рубца.

Благодаря коллагенолизу рубец впоследствии может замещаться тканеспецифичными клетками. Такая реструктуризация позволяет частично или полностью восстановить функциональную активность исходной ткани.

Ключевое значение, как для регенерации ткани, так и для реструктуризации рубца, имеют два основных условия: нормальная секреция воспалительными клетками ростовых факторов и нормальная структура внеклеточного матрикса.
Недостаточность регуляторного воздействия макрофагов и других лейкоцитов приводит к преобладанию третьего сценария (репарация). Дефицит ростовых факторов приводит к снижению секреторной и пролиферативной активности тканеспецифичных клеток. Вследствие этого вместо тканеспецифичной структуры в очаге формируется рубец. Реструктуризация рубца также невозможна без секреции макрофагами ростовых факторов.
То же и для матрикса: если он засорен тканевыми дебрис, либо поврежден по каким-либо иным причинам, это препятствует регенерации.
Подавление активности лейкоцитов в очаге воспаления провоцирует образование в нем фиброзной ткани вместо восстановления нормальной тканеспецифичной структуры. Нормализация функции макрофагов обеспечивает адекватную регенерацию ткани, а в некоторых случаях может способствовать и реструктуризации уже сформировавшихся рубцов.
Адекватная регенерация ткани возможна исключительно при поэтапном ("правильном") течении воспалительного процесса. На начальном этапе происходит разрушение тканевых структур, затем очистка очага от дебрис, восстановление внеклеточного матрикса, и лишь затем – пролиферация тканеспецифичных клеток и окончательное восстановление ткани. При хроническом воспалении разрушение продолжается постоянно, при одновременной недостаточности скавенджер-функции. В результате межклеточная среда заполнена разрушенными тканевыми фрагментами, а структура ВКМ перманентно повреждается секретируемыми факторами нейтрофилов и других воспалительных клеток. В такой ситуации отсутствия адекватных сигналов от матрикса тканеспецифичные клетки не могут нормально пролиферировать и функционировать. Поэтому при хроническом воспалении, даже в случае нормальной секреции макрофагами ростовых факторов, регенерация ткани нарушена. Это создает условия для формирования в хроническом воспалительном очаге фиброзной ткани. Механизмы восстановления тканей после воспаления и роль воспалительных клеток в восстановительных процессах рассмотрены в [9,10,12,15,16,17,23,25,36,39,43].

Регуляция и типы течения острого воспаления
Острое воспаление, как любая сложная система биологических процессов, строго контролируется на всех уровнях. В первую очередь регуляция обеспечивается аутокринными влияниями и паракринными взаимодействиями. Все вовлеченные в воспаление клетки выделяют специфические медиаторы и подвергаются воздействию медиаторов других клеток. На более высоком уровне протекание воспалительного процесса контролируется эндокринной и нервной системами. На рис.2 в наиболее общем виде отображена схема взаимодействия основных групп медиаторов, вовлеченных в регуляцию воспаления. Подробно они рассмотрены в работах
Запуск воспалительной реакции происходит в ответ на проникновение в кровь патогенов и их метаболитов, эндогенных и экзогенных токсинов, тканевых дебрис. Эти вещества провоцируют секрецию провоспалительных медиаторов и веществ "оборонного арсенала". Основные провоспалительные медиаторы это биогенные амины (гистамин, серотонин и другие), метаболиты арахидоновой кислоты (простагландины и лейкотриены), белки системы гемостаза и калликреин-кининовой системы, нейромедиаторы ноцицептивной системы (субстанция Р и другие).
К провоспалительным относятся также ряд гормонов (соматотропин, эстрогены, пролактин и другие) и многие цитокины (в частности, IL-1, IL-2, IL-6, IL-8, TNF, IFN, различные ростовые факторы фагоцитов). Однако эти вещества обладают также еще одним принципиальным свойством: регенерирующим и органопротективным эффектом. Поэтому на рис.2 они выделены в отдельный класс.
Все провоспалительные медиаторы стимулируют секрецию друг друга. Таким образом, в этой системе функционирует механизм регуляции по принципу положительной обратной связи. Однако они также активируют синтез противовоспалительных веществ, которые стабилизируют процесс воспаления, регулируя его по принципу отрицательной обратной связи.
Такие противовоспалительные вещества, как растворимые рецепторы цитокинов и противоцитокиновые аутоантитела, инактивируют провоспалительные цитокины. Собственно противовоспалительные медиаторы – ряд цитокинов (IL-4, IL-10, IL-11 и другие) и гормоны (например, глюкокортикоиды, соматостатин, вазоинтестинальный пептид) – подавляют синтез и секрецию провоспалительных веществ.
Противовоспалительным действием обладают и системы сдерживания механизмов альтерации. Так, растворимые TLR инактивируют бактериальные метаболиты. Антиоксидантная система и система плазменных протеаз ограничивают чрезмерную повреждающую активность веществ "оборонного арсенала". Эти системы активируются в ответ на стимуляцию органопротекторными факторами (провоспалительные гормоны и цитокины), которые обладают, таким образом, разнонаправленным действием. С одной стороны, они стимулируют процесс воспаления и усиливают его повреждающее действие на ткань. С другой – активируют антиоксидантную и другие системы и стимулируют регенерацию тканей – демонстрируя тем самым выраженный органопротекторный эффект.
Современные противовоспалительные химиопрепараты воздействуют на ряд компонентов системы регуляции:
1. Антибактериальные, противогрибковые и другие цитотоксичные препараты нацелены на устранение причины: инфекционного агента. Однако они токсичны также и для организма-хозяина. Кроме того, искусственное удаление патогена из очага означает только его временную санацию. Необходимо, чтобы очаг сам по себе обладал достаточной колонизационной резистентностью.
2. Кортикостероиды блокируют синтез метаболитов арахидоновой кислоты – простагландинов и лейктотриенов. Однако эти вещества участвуют в регуляции не только воспалительных реакций, но и липидного обмена и ряда других метаболических цепей. Кроме того, применение кортикостероидов нарушает общий баланс гормональной регуляции в организме. Эти гормоны вызывают привыкание, обладают иммуносупрессивным эффектом.
3. НПВП подавляют синтез одной из групп метаболитов арахидоновй кислоты – простагландинов, блокируя фермент циклооксигеназу (ЦОГ). Но применение неизбирательных НПВП (блокируют ЦОГ1 и ЦОГ2) может приводить к нарушениям в работе пищеварительной, сердечно-сосудистой и других систем. Избирательные же НПВП (блокируют только ЦОГ2) нарушают обмен липидов в организме.
4. Антиоксидантные препараты активизируют инактивацию активных форм кислорода. В целом это вполне безопасная группа препаратов, однако длительное применение антиоксидантов или их передозировка также могут приводить к нежелательным последствиям. Также эти препараты по своей сути не излечивают воспаление, а лишь уменьшают его повреждающее действие на организм.
5. Антигистаминные препараты блокируют клеточные рецепторы гистамина. Нарушают общую регуляцию иммунных процессов, обладают иммуносупрессивным и седативным эффектом. Вызывают привыкание, поскольку со временем способствуют увеличению секреции гистамина и количества рецепторов к гистамину на клетках-мишенях.
6. Иммуностимулирующие средства. Чаще это метаболиты различных бактерий либо их аналоги. При адекватном применении могут нормализовать иммунный ответ у больных с персистирующей инфекцией. К сожалению, перед применением иммуностимуляторов обычно требуется проведение сложных иммунологических исследований.
7. Самый прогрессивный на данный момент метод – цитокиновая терапия – воздействует точечно на отдельные элементы паракринной регуляции воспаления. Однако такое точечное воздействие может иметь отрицательные эффекты, поскольку приводит к нарушению общего регуляторного баланса и может вызывать привыкание. Есть данные, что цитокиновая терапия способна провоцировать депрессии и нарушение реологических свойств крови.

Учитывая сложность взаимодействия различных регуляторных влияний при воспалении, эффективность точечного воздействия оказывается под сомнением. Концепция "волшебной пули" оказалась несостоятельной – как клинически, так и в теории. Для достижения выраженных и стабильных результатов необходима системная терапия. Кроме того, препараты должны обладать преимущественно регулирующим, а не подавляющим действием, должны быть нетоксичны и не вызывать привыкания. Этим требованиям наилучшим образом соответствуют антигомотоксические препараты. Наряду с выраженным системным регулирующим эффектом, различные АГТП обладают также и специфическим действием. Это позволяет варьировать подходы к терапии в зависимости от клинических показаний.
В системе регуляции воспаления АГТП обеспечивают такие эффекты:
1. Тонкая регуляция взаимодействия про- и противовоспалительных медиаторов, поддержание физиологически нормального регуляторного баланса.
В традиционной медицине с этой целью применяют, в зависимости от конкретной ситуации, кортикостероиды, НПВП, антигистаминные и цитокиновые препараты. Несомненное преимущество АГТП – в регуляторном действии, вместо традиционного подавляющего.
2. Общая стимуляция неспецифических защитных механизмов.
В отличие от аллопатических иммуностимуляторов, АГТП не требуют предварительного иммунологического исследования. Не менее эффективно восстанавливая систему иммунной защиты, они обладают более мягким и физиологичным действием.
3. Восстановление нормальной динамики ферментативных реакций: синтеза секретируемых и лизосомальных ферментов фагоцитов, продуктов метаболического взрыва и др. Это обеспечивает санацию инфекционного очага за счет собственной активности иммунной системы и дальнейшее сохранение колонизационной резистентности слизистых оболочек и тканей.
Среди аллопатических препаратов адекватных аналогов с подобным действием нет.
4. Антиоксидантное действие, сохраняющееся длительное время после окончания терапии.
Аллопатические антиоксиданты обладают временным действием, которое угасает вскоре после прекращения приема препарата.
5. Нормализация работы скавенджер-системы, оптимизация микроциркуляции и лимфооттока, восстановление структуры внеклеточного матрикса. Это создает предпосылки для полноценного восстановления ткани в очаге воспаления.
Адекватного аналога среди аллопатических препаратов нет.
6. Регенерирующий и органопротекторный эффект препаратов обеспечивает восстановление ультраструктуры тканей и клеток, что подтверждено данными электронной микроскопии.
Аллопатических аналогов с подобным действием нет.

См. также работы [2,3,11,18], и результаты клинических исследований эффективности АГТП в журнале Биологическая терапия.

Адекватное течение и завершение воспалительной реакции требует гармоничного взаимодействия всех регуляторных влияний. Преобладание провоспалительных или противовоспалительных воздействий, либо общий дисбаланс регуляции, неизбежно приводят к переходу воспалительного процесса в патологическое русло и развитию хронического воспаления либо других нарушений – вплоть до смерти пациента. Ключевые варианты нарушений регуляции будут рассмотрены в следующем разделе, посвященном хроническому воспалению. Подробно они описаны в работе [4].
При нормальном функционировании всех иммунокомпетентных клеток и адекватной регуляции, острое воспаление – крайне быстрый процесс (рис.3). Запуск реакции происходит в пределах нескольких минут, при солнечном ожоге и в некоторых других случаях – до 24 часов. Пик инфильтрации очага нейтрофилами наблюдается через 90 минут после повреждения. Миграция макрофагов начинается в пределах 24 часов, и при минимальных повреждениях к этому моменту собственно воспаление уже завершается – исключительно за счет активности неспецифической иммунной системы (рис.3,А). В случае повторного инфицирования параллельно с неспецифическим иммунным ответом развивается и специфическая реакция (рис.3,Б). При необходимости регенерации ткани она может восстанавливаться еще несколько дней – силами тканеспецифичных клеток. В случаях обширных повреждений ткани, например в результате травмы, требуется активность фибробластов для репарации ткани в очаге. Это процесс обычно более длительный, чем регенерация. Еще больше времени занимает дальнейшая реструктуризация рубца. Эти процессы могут длиться до трех месяцев (рис.3,В). Но в любом случае активная защитная фаза воспаления, включающая метаболический взрыв и другие реакции, должна завершаться в пределах первых 3-4 суток после повреждения. Если иммунная активность длится более продолжительное время, это свидетельствует о тенденции к хронизации процесса и переходу его в патологическое русло (рис.3,Г,Д). Время протекания различных процессов при воспалительной реакции также рассматривается в работах [4,15,23].

Это важно.

Поиск

Реклама

Statistics

Нас смотрят

Ссылки.

Чат